水分活度—制药微生物控制的新利器

在药品行业中，我们常常会产生一个误区，认为水分含量对微生物生长和药品稳定性的影响较大，且大家对水分活度的概念比较陌生。

在科学家多次实验后，得出结论:水分含量是基于干物质或湿物质的水的定量数据，并且物质的容量性质基于样品量。1953年*早由澳大利亚科学家Scott提出水分活度这个概念，并认为微生物致使某食品败坏的主要参数是该食品所具有的水分活度，而不单是其水分含量所能说明问题。水分含量与水分活度是完全不同的两个概念。

水分活度(WaterActivity，简称Aw)，是指产品中(食品、药品、饲料等)自由水的量，是酶和微生物生长的基础数据。主要用于反应食品平衡状态下的微生物能利用的或者能参与化学反应的有效水分、产品稳定性和微生物繁殖能力。

G. N.Lewis 从平衡热力学定律严密地推导出物质活度的概念，而Scott首先将它应用于食品。水分活度的严格定义是:在一定温度下，溶液状的水分或食品中水分的蒸气压p与相同温度下纯水的蒸气压po的比值，即Aw=p/po

水分活度和水分含量的关系-维生素B2不同晶型的区别

对于药企，水分活度这个指标可以应用于:评估微生物风险，并控制微生物生长;降低原料药的水解反应，提高药品的稳定性;研究水分迁移的方向等。Scott在1953年和1957年发现微生物在某个水分活度以下不会生长，得出了水分活度决定微生物生长所需要的最低水分需求而不是水分含量这个结论。同时，总结了每一类微生物的最低水分活度生长限值。

不同温度下维生素B2两种晶型样品的水分吸附等温线

1987年Troller,J.A.发表了论文《水分活度降低环境中微生物的适应与生长》，在这篇论文中，Troller,J.A.研究了不同水活度所对应的金黄色葡萄球菌的生长曲线。

在1992年，国际食品研究的杂志里，Leistner,L发表的《食品保藏之综合方法》论文中提出控制微生物的策略——栅栏技术:影响微生物生长的因素主要是由外部因素:温度、氧气、相对湿度以及内部因素:水分活度、pH、营养要求、抑制剂等组成。通过改变其中一个或多个因素，在保证控制微生物的同时，降低对其他因素的要求。

《中国药典》2015版的指导原则9202认为，当水分活度远低于0.75(例如:片剂，胶囊，非水液体药品，软膏和栓剂等剂型)的药品将是减少微生物限度检查和稳定性评价较好的研究对象。原料药的微生物限度检查与此类似。经过风险评估后，无需逐批检验。

基于水分活度aw的代表性药品和非处方药（OTC）建议的微生物限度控制策略（信息来自于USP<1112>）

而在2018年的药物分析杂志中，绳金房等人细化说明了各种细菌、霉菌和酵母菌的生长所需的最低水分活度.

水分活度这个指标除了在研究微生物时起到巨大作用，在研究药品稳定性上也具有巨大的影响。在2016年中国药学杂志中，薛晶等人通过研究水分对阿莫西林克拉维酸钾的稳定性影响，得出了水分活度对稳定性影响直接相关，而与水分含量没有关系的结论。

朱建荣在2019年药物分析杂志上表明:《中国药典》2004年版未明确乳酸左氧氟沙星多晶型现象，其中该分子结构式显示为半水合物，但是在水分测试中规定不大于6%，这与半水合物的理论水含量(1.96%）相差较大，水分规定范围过于宽泛，不能有效区分一水合物晶型和半水合物晶型。根据稳定性研究结果，乳酸左氧氟沙星一水合物晶型更适合作为药用晶型。

对于药企，水分的迁移也是企业需要监控的点。如果mcc微晶纤维素水分活度为0.73，添加到水分活度为0.43的到胶囊中。会有什么现象发生？答案则是胶囊会变软，水分发生迁移。反过来说如果内容物水分活度比胶囊水分活度小，胶囊就会变得脆碎，并且内容物的水分活度变大，活性成分析出。

在我们的国标之中，测量水分活度的方法有两种，一种是传统的用于实验室中的康卫氏皿扩散法，另一种是水分活度仪扩散法。康卫氏皿扩散法属于实验室测定法，虽然测定的结果非常准确，但是步骤繁多，耗时长，且需专业人员操作，并不适合于企业实际生产中运用推广。因此，水分活度仪扩散法就成了生产企业优选。

现在市面上的水分活度仪扩散法一般是三种:镜面冷凝露点法、电容传感器法以及电阻传感器法。其中镜面冷凝露点法的测量精度*高和测量时间*短(小于5分钟)，其方法可以追溯到NIST以及国家标准方法，为广大食品科学研究人员和检验人员广泛应用。

在美国药典USP<1112>水分活度测定在非无菌药品中的应用里面详细介绍了镜面冷凝露点法。